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更快带来更多好药,一文读懂2021年诺贝尔化学奖

昨日,2021年诺贝尔化学奖授予两位“不对称有机催化”领域的先驱。这也是20年后,“不对称催化”领域再次斩获诺奖殊荣。这两名科学家带来的全新化学合成工具,在新药开发和制造上有极为重要的应用价值,为全球病患带来了实实在在的改变。

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看似相同,却不一样


提到“不对称催化”,我们先要从手性分子说起,手性分子虽然有完全一样的分子式,但是像我们的左手和右手一样,三维结构呈镜像对称,正好相反(见下图)。借用左手和右手的概念,科学家们也用左手构型和右手构型来区分这两种不同的结构。

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图片来源:!Original:UnknownVector:  — πϵρήλιο, Public domain, via Wikimedia Commons

以往的研究早已发现,人体对手性分子的反应可以截然不同,比如一种称为柠檬烯的化合物,它的一种结构闻起来是柠檬的味道,另一种对称结构,闻起来却是橘子的气味。

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▲柠檬烯的不同手性结构让我们闻到不一样的气味(图片来源:参考资料[3])

在治疗疾病的时候,这种结构的不同可以让一种药物从良药变成毒药。历史上一个著名的例子是上世纪50年代用于治疗孕妇怀孕不良反应的沙利度胺(又名反应停)。它曾经在全球广泛使用,然而在短短几年内,导致上万例畸形儿童的出生。究其根本,是因为沙利度胺是个手性分子,以前合成的药物中,具有两种手性构型的药物各占一半,然而手构型的沙利度胺是缓解孕妇不良症状的有效疗法,左手构型的沙利度胺却是导致畸形的毒药。

这一事件让医药界广泛关注药物的手性构型,如何生成具有正确手性构型的化合物也成为化学家需要解决的问题。


催化剂——生产手性分子的关键


在生成化合物的化学反应中,催化剂具有重要的功能。它们能够显著提高化学反应的速度。人体中最常见的催化剂就是蛋白酶,它们在所有生物体中存在,驱动着生命必需的化学反应。很多蛋白酶的特点是只会催化生成具有一种手性构型的化合物。借鉴大自然形成的这种“不对称催化”能力,科学家们也开始寻找和设计能进行“不对称催化”的催化剂。

在上世纪60年代,化学家William S. Knowles、Ryoji Noyori和K. Barry Sharpless使用金属催化剂,成功完成了化学反应中加氢反应和加氧反应的“不对称催化”。他们也因为这些突破性研究在2001年获得了诺贝尔化学奖。

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图片来源:The Nobel Prize in Chemistry 2001. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Wed. 6 Oct 2021. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/summary/

诺贝尔委员会的介绍指出,这一突破带来了首个工业化规模的“不对称催化”合成,生成的药物就是用于治疗帕金森病的左旋多巴(L-DOPA)。左旋多巴至今仍然是治疗帕金森病的主要药物之一。它的成功也激发了更多“不对称催化”的研究。


构建分子的新工具


在2000年以前,催化剂的种类大致分为两种:金属或者蛋白酶。金属催化剂虽然在“不对称催化”方面获得成功,但是它们也不同的局限性。比如很多金属催化剂是重金属,对环境有害,而且有些金属催化剂需要在没有氧气或者潮气的情况下产生作用。这让它们难于用于大规模生产。

另一种催化剂是蛋白酶,它们是非常有效的“不对称催化剂”,也是科学家们想要模仿的对象。今年获奖的Benjamin List教授在做博士后的时候,开始思考蛋白酶工作的原理。蛋白酶虽然由上百个氨基酸组成,然而真正驱动催化作用的只是其中的一个或几个氨基酸。List博士想的是:这几个氨基酸只有在蛋白酶里才能起作用吗?一个氨基酸,或者其它具有类似结构的简单分子能不能同样有效?

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▲List博士利用脯氨酸“不对称催化”化学反应(图片来源:参考资料[3])

他进行的实验发现,使用脯氨酸能够有效“不对称催化”化学反应。他立刻意识到了这种催化剂的巨大潜力。与金属和蛋白酶相比,脯氨酸简单、便宜而且对环境友好,是化学家们梦寐以求的工具。

与此同时,当时在加州大学伯克利分校的David MacMillan教授也在向同样的目标进发。他试图设计简单的有机分子,让它们具有和金属催化剂同样的特性。利用他的化学知识,他构建了多种有机分子,并且用实验证明了它们能够高效进行“不对称催化”,在递交科学论文时,MacMillan教授将这种催化反应命名为“有机催化”(organocatalysis)。论文的引言中写道:“这里,我们介绍一种新的有机催化策略,它有望将来用于一系列不对称转化。

这两位科学家的突破性研究,让他们在今年摘得诺贝尔化学奖的桂冠。


让药物生产更为迅速和简便


诺贝尔奖委员会成员Peter Somfai在化学奖宣布后表示,有机催化剂的出现像是棋盘上出现的一个有全新功能的棋子,它改变了整个游戏的规则。

比如,有机催化剂能够连续催化好几步化学反应,这大幅度减少化合物的合成步骤。以非常复杂的天然分子番木鳖碱为例,在1952年首次合成时,它需要29步不同的化学反应,而且只有0.0009%的原料最终生成番木鳖碱,其余都在反应过程中浪费了。到了2011年,使用有机催化,研究人员合成番木鳖碱只需12步,并且提高生产效率7000倍。

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图片来源:123RF

在药物生产方面,有机催化让研究人员更为简便地生产具有疗效的手性分子,避免生产结构镜像对称的分子,它们不但降低生产效率,还可能造成毒副作用或者增加患者的代谢负担。大量生物医药公司已经在使用这一技术简化药物的生产流程,其中包括用于治疗焦虑和抑郁症的帕罗西汀,以及治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。

自本世纪初起,催化剂在化工、医药等领域的应用有着飞速发展。为了满足不同药物分子的合成工艺,使用金属、生物酶、以及小型有机分子的催化平台各自发挥所长,为全球病患带来了各种创新药物。例如药明康德子公司合全药业,就在十余年来为多款创新药开发出绿色、高效和安全的合成工艺。这些正是科学转化为实际应用,造福人类的典型案例。

我们再次祝贺斩获诺奖殊荣的两位科学家,也期待更多科学创新能助力新药研发,为全球带来更多好药新药,改善健康。

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