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新冠治疗药物效果好、估值低,存在明显预期差?

作者 | 东北一度

数据支持 | 股票MIT(www.gupiaomit.com)

新冠治疗药物效果好、估值低,存在明显预期差?插图

新冠疫情持续至今,因变异毒株而反反复复,近期传播性极强的Delta变异株占比上升,疫情防控难度加大,临床对于更多疗法及药物的需求进一步提升。当前疫苗的研发及接种已经逐步完善,然而作为流行病防治极为重要一环的治疗药物仍旧稀缺。

相比疫苗,市场对新冠治疗药物的关注度则低很多,上周新冠中和抗体频传利好,也吸引了不少资金的入局。

8月5日,再生元(Regeneron)公布上半年业绩,收入76.67亿美元。其中第二季度收入51.38亿美元,本季度来自新冠中和抗体REGEN-COV收入为27.6亿美元,占到再生元该季度收入的54%。去年10月份,美国前总统特朗普感染新冠时,再生元的这款中和抗体在治疗中就起到了重要的作用。

而在同一天,腾盛博药宣布,其新冠中和抗体已完成美国三期临床试验的846病人的入组,临床前毒理实验显示对Delta病毒有效。若后续数据积极,将会有被用于EUA的可能性,这也将是中国唯一一个获批的中和抗体。公司已与中国政府机构及医院开展合作,向广州、深圳、瑞丽、昆明、南京以及扬州提供BRII-196/BRII-198开展紧急救治,积极配合中国政府进行紧急支援。

此前中国生物技术股份有限公司也发文称发现针对德尔塔变异株有效的单克隆抗体,中和活性IC50高达5ng/ml。

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新冠治疗药物主要分为以中和抗体为代表的大分子药物、小分子特效药物、以瑞德西韦为代表的指南疗法等。

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瑞德西韦:唯一FDA批准上市的治疗药物


瑞德西韦(Remdesivir)是吉利德研发的新型核苷类似物抗病毒药物,靶向RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp),通过抑制病毒核酸合成发挥抗病毒治疗效果。瑞德西韦是一种针对埃博拉病毒的潜在药物,但尚未上市。是目前唯一被FDA批准用于治疗COVID-19的药物。 

2020年5月22日,美国国立卫生研究院(NIH)在国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志(NEJM)》发表瑞德西韦治疗新冠有效性数据。随机、对照、双盲临床试验纳入1063例患者(瑞德西韦组/安慰剂组分别为541例/522例)。研究结果表明瑞德西韦组患者恢复情况更好、病死率更低,但病死率的改善不具备统计学意义。 

2021年8月6日,韩国中央防疫对策本部表示,瑞德西韦不仅对新冠病毒有疗效,还能有效对抗11种新冠变异株。细胞实验结果显示,瑞德西韦能有效对抗4种主要变异株(Alpha、Beta、Gamma、Delta)、其他5种变异株(Kappa、Epsilon、Zeta、Eta、Iota)以及韩国国内2种G群变异株(B.1.619、B.1.620)。截至8月5日0时,瑞德西韦在韩国被用于10839例确诊病例的治疗。 

新冠疫情流行以来,瑞德西韦在世界范围内被作为新冠治疗药物广泛使用。2020年销售额为28.11亿美元,2021H1销售额更达到22.85亿美元。


中和抗体:多款疗法获得紧急使用授权


大分子药物在新冠肺炎中的应用可按疾病进程分为三个阶段。

早期感染阶段,可使用具广谱抗病毒功效的干扰素,逆转病毒阻断/延迟干扰素产生作用,激发机体免疫反应;

随着感染过程进展,机体自身免疫应答难以抗衡病毒入侵,中和抗体可对病毒与宿主细胞结合位点进行有效封闭,产生立竿见影的治疗作用;

病情发展至重症至危重症时,患者体内病原性T细胞被迅速激活,产生GM-CSF、IL-6等,引发细胞因子风暴。抗细胞因子抗体治疗将遏制炎症反应,缓解组织损伤。

中和抗体在这一过程中起到主要治疗作用,目前进度居前的疗法主要有4款,均已获得紧急使用授权(EUA),并处于临床III期阶段,预计今年至明年初会陆续有产品获批上市。

目前已获批的新冠疫苗均未被证实可以达到100%的有效性;已获授权或在研的疫苗提供的保护期限及抗毒株突变的能力也不确定。因此全球越来越多专家认可“疫苗预防+抗体鸡尾酒药物治疗”是新冠疫情防治最佳的医学干预组合。


REGEN-COV2(再生元/罗氏)


REGEN-COV2是由2种单抗(casirivimab和imdevimab)组成的一种鸡尾酒疗法,2种单抗分别针对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)棘突蛋白(S蛋白)受体结合区域的2个独立的、不重叠的位点,具有协同作用,可降低病毒变异逃逸的风险,并保护人群免受S蛋白发生突变的病毒变体的侵害。2020年11月,再生元宣布REGEN-COV2(casirivimab + imdevimab)获得FDA的紧急使用授权(EUA)。再生元称该药物REGEN-COV2是首个获得EUA的COVID-19抗体鸡尾酒疗法。

2021年5月再生元更新期其在高危门诊非住院患者中进行的III期试验数据,显示REGEN-COV降低了74%的住院或死亡风险,同时还缩短了症状持续时间。2021年7月20日,罗氏宣布,日本厚生劳动省(MHLW)已批准抗体鸡尾酒疗法REGN-COV2。

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Bamlanivimab + etesivimab 暂停供应(礼来/君实)


Bamlanivimab是一种针对新冠病毒S蛋白的中和抗体,可以阻止病毒附着和进入人体细胞,从而中和病毒。Etesevimab是一款重组全人源单克隆中和抗体,特异性结合SARS-CoV-2表面刺突蛋白受体结构域,并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合,由君实生物和中国科学院微生物研究所(IMCAS)在新冠疫情爆发之初共同开发,是中国首个进入临床阶段的中和抗体药物。

去年5月,礼来从君实生物引进etesevimab,获得大中华区以外地区产品临床开发、生产和商业化的独占许可。今年2月,FDA批准在研中和抗体药物etesevimab 1400mg和bamlanivimab 700mg双抗体疗法的紧急使用授权(EUA)。随后,美国政府决定采购至少10万剂。

但是由于对Gamma和Beta这两种变异的中和能力有限,美国已暂停bamlanivimab/etesevimab双抗体疗法。但是其对Delta毒株仍有效,并在全球多地开展临床试验。


Sotrovimab 疗效优异,III期临床提前终止(GSK)


Sotrovimab是一种具有双重作用的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)单克隆抗体。它与刺突蛋白的抗体结合域(RBD)上一个高度保守的表位结合,不但具有中和SARS-CoV-1的活性,还表现出中和新冠病毒和其它多种冠状病毒的能力。这意味着它可能覆盖所有相关冠状病毒家族,即使新冠病毒继续演变,Sotrovimab仍有中和活性。

今年3月份,由于sotrovimab(VIR-7831)中期分析结果优异,独立数据监督委员会(IDMC)建议提前终止sotrovimab用于治疗高风险COVID-19患者的III期临床试验。

5月,美国FDA授予sotrovimab紧急使用授权(EUA)。


腾盛博药“鸡尾酒”组合BRII-196和BRII-198


腾盛博药“鸡尾酒”组合BRII-196和BRII-198是国内研发进展最快的新冠中和抗体药,在疫情发生之初就已展开研究,目前在全球多国进行三期临床试验,有望成为国内第一个获批的新冠中和抗体药物。

8月5日,公司宣布ACTIV-2研究已在美国、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成846位受试者的入组工作,并预计在第三季度公布数据。同时,BRII-196/BRII-198联合疗法在中国的二期临床试验(NCT04787211)正在进行,并由钟南山院士牵头。

目前一期及二期临床试验数据显示BRII-196/BRII-198联合疗法整体具有良好的安全性及耐受性。针对中国近期出现的由德尔塔变异株等引起的COVID-19病例,腾盛博药已与中国政府机构及医院开展合作,向广州、深圳、瑞丽、昆明、南京以及扬州提供BRII-196/BRII-198开展紧急救治。

除此之外,腾盛博药在中国及全球其他重大传染病(如HBV、HIV、MDR/XDR革兰氏阴性菌感染)及其他具有重大公共卫生负担的疾病(如中枢神经系统(CNS)疾病)方面布局了多个研发管线。

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口服特效药:4款药物进入III期,亟待落地


《Nature》杂志2021年2月发布的一项调查结果显示,89%的受访科学家认为新冠病毒非常可能或有可能成为一种长期存在的流行病毒,未来人类可能与新冠病毒长期共存。

普及度高、便捷有效的治疗手段是与病毒对抗不可或缺的武器。抗体药物注射对医护条件要求高,可及性较差,保存运输困难。相对而言,小分子口服药物具有明显应用优势:给药方式对专业技术人员的依赖度低,快捷方便,存储运输环境宽松,便于流通。

目前,全球有多款小分子抗病毒候选药物处于临床研究阶段,进度的靠前的主要有巴瑞替尼、普克鲁胺、莫匹维尔、AT-527四款药物。


普克鲁胺(开拓药业)


普克鲁胺是开拓药业自主研发的新一代雄激素受体(AR)拮抗剂,可用于肿瘤和非肿瘤AR相关疾病的治疗。AR激活后诱导跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)的表达,TMPRSS2对新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)和ACE2均有剪切作用,促进S蛋白与ACE的结合,病毒进入宿主细胞。

普克鲁胺作为AR拮抗剂,其一可通过下调ACE2和TMPRSS2表达阻碍病毒感染过程,发挥抗新冠病毒治疗效力;其二可通过激活Nrf2通路阻止中重度新冠患者进一步恶化,发挥细胞保护作用;其三可下调与细胞因子风暴密切相关的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和TNF-α的mRNA表达,抑制M1型巨噬细胞介导的CRS产生,减轻免疫损伤。

普克鲁胺已在全球多个国家开展三期临床,并于今年7月获巴拉圭首个紧急使用授权(EUA)。开拓药业已与复星医药达成商业化合作协议,复星医药获得普克鲁胺在印度和28个非洲国家的独家注册和商业化销售权益。

此外,其他几款小分子特效药也取得了不错的进展。

2021年6月9日,默沙东宣布和美国政府达成新冠特效药Molnupiravir采购意向协议,一旦未来Molnupiravir通过FDA的EUA批准,美国政府将采购12亿美元、折合170万人份的产品,美国定价约为705美元/人。

Roche的AT-527(RO7496998)在全球随机双盲临床II期的中期结果显示出了积极的疗效。目前罗氏已经启动AT-527的全球III期临床试验,预计将于2021年下半年完成。


结语


国内企业中,开拓药业(09939.HK)和腾盛博药(02137.HK)分别在小分子特效药和中和抗体领域进度居前,未来将是与新冠疫苗企业同等重要的参与者,值得重点关注。

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